Цитомегаловирусная инфекция - лидирующее заболевание среди врожденных вирусных инфекций новорожденных. Этот вирус может быть молчаливым пожизненным сожителем в организме людей или же стать потенциальным убийцей в определенных условиях. Это один из самых опасных вирусов для новорожденных, так как ЦМВ-инфекция может стать причиной умственной отсталости и смерти у детей. Опасно как первичное заражение вирусом во время беременности, так и реактивация уже живущей в организме инфекции.
Понятия "иммунитет к ЦМВ" не существует!
Цитомегаловирус был открыт сравнительно недавно — в 1956 г, и еще недостаточно изучен. Он относится к группе герпесных вирусов. Носителями вируса ЦМВ в возрасте от 30 до 40 лет является 50-90% населения. Антитела IGG к цитомегаловирусу выявляются в том числе и у людей, не имевших на момент обследования каких-либо симптомов герпетических заболеваний.
Передается ЦМВ от человека к человеку через контакт с инфицированной кровью, слюной, мочой, грудным молоком, а также половым путем. Вирус не очень контагиозен, для заражения бытовым путем требуется тесный контакт. Однако он прекрасно чувствует себя в слюнных железах, и любой, даже самый невинный поцелуй, глоток воды из общей бутылки или чашка кофе «на двоих» могут оказаться роковыми.
Скрытый (инкубационный) период длится от 28 до 60 дней. Вероятность заражения повышается при снижении иммунитета, а это состояние естественно при беременности. Поэтому вероятность заразиться этим вирусом для беременных гораздо выше. А еще выше она у беременных, проходящих иммуносупрессивную терапию (получающих метипред).
Первичная инфекция возникает у 0,7-4% всех беременных женщин. Возвратная инфекция (реактивация) может возникнуть у 13% инфицированных беременных женщин. В ряде случаев наблюдается вторичное заражение, но другими штаммами цитомегаловируса (всего зарегистрировано 3 штамма).
Большинство людей (95-98%), зараженных ЦМВ, при первичном инфицировании не имеют четкой симптоматики - обычно заболевание протекает под маской ОРВИ. Симптомы включают лихорадку, боль в горле, боль в мышцах, слабость и понос. Основное отличие цитомегаловирусной инфекции от обычной простуды в том, что течение цитомегалии обычно более длительно - вплоть до 4-6 недель.
При генерализованной (всеобщей, тяжелой) форме цитомегаловирусной инфекции возможны поражения внутренних органов. Эта форма цитомегалии обычно возникает на фоне резкого снижения иммунитета. В этом случае возможна наслаивающаяся септическая бактериальная инфекция, обычно трудно поддающаяся излечению. Могут увеличиться околоушные и подчелюстные слюнные железы, возникает воспаление суставов, кожа покрывается сыпью. Приблизительно треть пациентов будут иметь шейный лимфаденит (болезненность шейных лимфоузлов), фарингит (боль в горле) и спленомегалию (увеличение селезенки). Изменения со стороны крови: снижение уровня гемоглобина, лейкопения (снижение уровня лейкоцитов), повышенное количества лимфоцитов ( наблюдается при любом вирусном обострении), тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов), трансаминазы (особое вещество в крови) среднеувеличены более чем у 90% пациентов.
Генитальная цитомегаловирусная инфекция у женщин может характеризоваться развитием воспалительных реакций в виде вульвовагинита, кольпита, воспаления и эрозии шейки матки, внутреннего слоя матки, сальпингоофорита. Больных беспокоят выделения из половых путей и прямой кишки беловато-голубоватого цвета. При осмотре нередко встречаются уплотнениядиаметром 1-2 мм, располагающиеся на малых и больших половых губах. Слизистая, как правило, гиперемированная (покрасневшая) и отечная.
У мужчин генерализованная форма цитомегаловирусной инфекции поражает яички, вызывает воспаление мочеиспускательного канала и неприятные ощущения при мочеиспускании.
После заражения ЦМВ в организме человека происходит иммунная перестройка, которая приспосабливает организм к новым условиям. Иммунная система преследует вирус в крови, загоняя его, как правило, в слюнные железы и ткани почки, где вирус переходит в неактивное состояние и на протяжении многих недель и месяцев «спит».
Как происходит инфицирование плода цитомегаловирусом?
При первичной инфекции заражение плода цитомегаловирусом наступает в 30-40% случаев, а по некоторым данным европейских ученых, инфицирование плода может наблюдаться в 75% случаев. При реактивации текущей инфекции передача вируса плоду наблюдается только в 2% случаев, хотя есть данные, свидетельствующие о гораздо большей вероятности поражения. Врожденная ЦМВ-инфекция присутствует у 0,2-2% всех новорожденных детей.
Существуют три основных механизма передачи вируса плоду:
- эмбрион может быть инфицирован вирусом из спермы;
- цитомегаловирус может проникать из эндометрия или цервикального канала через плодовые оболочки и инфицировать околоплодные воды, а затем и плод;
- цитомегаловирус может инфицировать плод трансплацентарно.
- возможно заражение в процессе родов.
(разные исследования по-разному оценивают вероятность того или иного пути заражения.)
Вирус ЦМВ-инфекции передается плоду через плаценту в любой период беременности одинаково (хотя вероятность реактивации латентной инфекции в материнском организме выше в III триместре). Если заражение матери произошло в первом триместре, то у 15% этих женщин беременность заканчивается спонтанным выкидышем без вирусного поражения самого эмбриона, то есть инфекционный процесс находят только в плаценте. Поэтому есть предположение, что сначала инфицируется плацента, которая все же продолжает выполнять функцию барьера в передаче ЦМВ плоду. Плацента также становится резервуаром ЦМВ-инфекции. Считается, что в плацентарной ткани идет размнождение ЦМВ перед тем, как он инфицирует плод.
В ранние сроки беременности самопроизвольный выкидыш при поражении цитомегаловирусом происходит в 7 раз чаще, чем в контрольной группе.
Чем цитомегаловирусная инфекция опасна для плода? Какие последствия для плода имеет заражение цитомегаловирусом?
Передача вируса плоду в ряде случаев приводит к
- рождению ребенка с низкой массой тела,
- развитию инфекции с внутриутробной гибелью плода (невынашивание, спонтанные аборты, мертворожденность - до 15%),
- рождению ребенка с врожденной ЦМВИ, которая проявляется пороками развития (микроцефалия, водянкой головного мозга, желтухой, увеличением печени, селезенки, гепатитами, пороками сердца, паховой грыжей, врожденными уродствами),
- появлению на свет ребенка с врожденной ЦМВИ, которая проявится не сразу, а на 2-5 году жизни (слепотой, глухотой, речевым торможением, отставанием в умственном развитии, психомоторными нарушениями).
Исключить передачу цитомегаловируса плоду можно, если оба партнера-носителя ЦМВ проходят курс терапии до зачатия ребенка.
Цитомегаловирусная инфекция способна спровоцировать появление в организме матери антифосфолипидов, которые будут атаковать клетки ее организма (аутоагрессия). Это очень опасное ослжнение цмв. Антифосфолипиды могут повреждать сосуды плаценты и нарушать маточно-плацентарный кровоток.
Диагностика ЦМВ. Анализ на цитомегаловирус
За последние тридцать лет во многих лабораториях мира разработано очень много диагностических методов по выявлению ЦМВ в организме человека. Диагностическое исследование у беременных женщин важно проводить при малейшем подозрении на наличие цитомегаловирусной инфекции, особенно при неблагоприятном исходе предыдущей беременности и при клинической манифестации (симптомах) ЦМВ-инфекции.
Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции
- Если в организме человека находятся одновременно и вирус простого герпеса, и ЦМВ, они зачастую обостряются одновременно. Поэтому "простуда" на губе - повод обследоваться на ЦМВ.
- Бело-голубоватые выделения из влагалища.
- Любые высыпания на коже (даже единичные). Они отличаются от прыщей тем, что появляются одновремено и не имеют гнойной головки - просто красные точки.
- Появление на малых или больших половых губах небольших твердых подкожных образований.
- В некоторых случаях единственным признаком болезни является воспаление слюнных желез, в них цитомегаловирус чувствует себя комфортнее всего.
При наличии хотя бы одного из этих симптомов во время беременности нужно срочное начать обследование на цитомегаловирус!
Токсикоз в первой половине беременности и кровянистые выделения во второй могут быть связаны с цитомегаловирусом.
Анализ на антитела к цитомегаловирусу (ИФА - твердофазный иммуноферментный анализ)
Анализ на антитела к ЦМВ включает определение двух специфических иммуноглобулинов: IgM и IgG. Про IgM пишут "положительно" или "отрицательно" (качественная характеристика), у IgG определяют титр (количественная характеристика).
Антитела IgM появляются в крови при первичном заражении (всегда, однако их появление может задержаться до 4 недель) и при активиции уже существующей инфекцтии (в 10% случаев). Если в анализе ЦМВ написано "IgM - положительно", это означает, что инфекция активна. На фоне активной ЦМВ беременеть нельзя!!! В этом случае следует определять уровень антител IgM в динамике (количественный метод), чтобы узнать, растут у вас титры IgM или падают, и, соотвественно, на каком этапе находится инфекция. Быстрое падение титров IgM означает недавнее инфицирование/обострение, медленное указывает на то, что активная фаза инфекции миновала. Если IgM не находят в сыворотке крови инфицированного человека, то это свидетельствует о том, что заражение произошло как минимум за 15 месяцев до момента диагностики, однако совершенно не исключает текущую реактивацию вируса в организме, то есть отстутствие IgM в анализе крови не дает оснований считать, что можно приступать к зачатию! Требуются дополнительные исследования (см. ниже). Вопрос: зачем тогда вообще сдавать этот анализ? Ответ: он все же способен выявить активную форму вируса и недорог. В некоторых ситуациях, как следствие очень высокой чувствительности тестов, возможны ложноположительные результаты при определении IgM .
Если человек никогда не встречался с ЦМВ, то титр IgG будет ниже референстного значения, указанного на бланке анализа. Это означает высокий риск заражения ЦМВ во время беременности. Женщины, у которых отсутствует титр IgG к ЦМВ, входят в группу риска!
После первичного заражения ЦМВ антитела IgG остаются в крови пожизненно. Но это - не иммунитет к цитомегаловирусу! Наличие IgG допускает возможность реактивации инфекции на фоне ослабленного беременностью иммунитета. После инфицирования/реактивации титры IgG растут (об активации ЦМВ свидетельствует увеличение титра в 4 и более раз относительно базового уровня, свойственного данному пациенту), потом ОЧЕНЬ МЕДЛЕННО падают.
Уровень латентных антител IgG зависит как от состояния вируса на данный момент, так и от состояния иммунитета человека, поэтому однократный анализ, показавший наличие в организме антител Ig G даже в значениях, в несколько раз превышающих референсное, не указывает однозначно на обострение ЦМВ.
Что показывают антитела IgM и IgG к цитомегаловирусу?
Первичная инфекция или реактивация? В случае, когда IgM положительно, следует определить авидность антител IgG. Авидность (лат. - avidity) - характеристика прочности связи специфических антител с соответствующими антигенами. В ходе иммунного ответа организма IgG-антитела обладают поначалу низкой авидностью, то есть достаточно слабо связывают антиген. Затем развитие иммунного процесса постепенно (это могут быть недели или месяцы) идет в сторону синтеза лимфоцитами высокоавидных IgG-антител, более прочно связывающихся с соответствующими антигенами. Низкоавидные IgG-антитела (индекс авидности (ИА) до 35%), в среднем, выявляются в течение 3-5 месяцев от начала инфекции (это может в определенной степени зависеть от метода определения), но иногда вырабатываются и в течение более длительного срока. Само по себе выявление низкоавидных IgG-антител не является безусловным подтверждением факта свежего инфицирования, но служит дополнительным подтверждающим свидетельством в ряду остальных серологических тестов. Высокая авидность специфических IgG-антител (индекс авидности больше 42%) позволяет исключить недавнее первичное инфицирование.
Однако анализ крови на антитела, особенно единичный, не может дать достаточной информации о течении цитомегаловирусной инфекции в организме. При положительном результате анализа на антитела обычно применяют еще какой-либо из методов, как на подтверждение наличия антител, так и на наличие самого активного вируса.
Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики цитомегаловируса
Этот метод диагностики цитомегаловируса основан на выявлении ДНК возбудителя инфекции, так как цитомегаловирус относится к ДНК-содержащим вирусам. Материалом для исследования могут являться выделения из мочеиспускательного канала, шейки матки, влагалища, моча, слюна, спинномозговая жидкость. Время от взятия материала для исследования до получения результатов обычно составляет 1-2 суток, и это основное преимущество метода ПЦР перед методом культуральной диагностики (посевом).
Метод ПЦР благодаря своей высокой чувствительности выявляет даже отрезок ДНК ЦМВ и считается весьма прогрессивным. Наиболее важное его преимущество — возможность диагностики ранних стадий процесса, латентной и персистирующей инфекции, однако он имеет низкую прогностическую ценность, связанную именно с тем, что ПЦР выявляет ДНК вируса даже в латентном состоянии. Другими словами, этот метод не отличает активный вирус от спящего.
Качественное и количественное определение ДНК ЦМВ практически в любой жидкости человеческого организма имеет точностью до 90-95% - в случае, если именно в этой ткани вирус сейчас имеется. Особенностью ЦМВ является его необязательное присутствие во всех биологических жидкостях сразу.
Обнаружение ЦМВ методом ПЦР в биологических тканях человека не позволяет определить, является ли инфекция первичной или повторной реактивацией текущей инфекции.
Выделение клеточной культуры (посев) для диагностики ЦМВ
Это диагностический метод, при котором исследуемый материал, взятый из крови, слюны, спермы, выделений из шейки матки и влагалища, околоплодных вод, помещается в специальную питательную среду, благоприятную для роста микроорганизмов. Недостаток этого метода в том, что получение результатов требует большого количества времени: неделю и больше.
Положительный анализ ("вирус выявлен") имеет 100% точность, отрицательный может быть ложным.
Цитология для диагностики цитомегаловируса
Цитологическое исследование позволяет выявить типичные гигантские клетки с внутриядерными включениями, однако не является достоверным методом диагностики ЦМВ инфекции.
Вероятность заражения плода и уровень антител
Вероятность заражения плода прямо пропорциональна концентрации вируса в крови. При этом не имеет значения, первичная это инфекция или реактивация, важна именно концентрация вируса. Концентрация вируса определяется уровнем защитных антител: чем больше антител, тем ниже концентрация вируса. У людей, впервые столкнувшихся с цмв, антител нет, и поэтому концентрация вируса высока, а значит, и заражение плода наиболее вероятно. У носителей цмв антитела есть, и концентрация вируса в крови ниже. Исключение представляют беременные, получающие иммуносупрессивную терапию (обычно метипред). Метипред подавляет выработку в организме всех видов антител, а значит, защита от цмв оказывается слабее, чем могла бы быть в отсутствии метипреда, и вероятность передачи вируса плоду увеличивается.
Есть другой аспект, связанный со степенью поражения, которое вирус наносит плоду. Антитела IgG проникают через плаценту и в крови плода способны бороться с вирусом цитомегалии. Уровень антител в организме плода определяется уровнем антител в организме матери. Если этот уровень достаточно высок, вред, наносимый цмв, может быть вообще сведен к нулю: у ребенка, заразившегося цмв внутриутробно, признаки цмв-поражения могут не проявиться ни сразу, ни позднее.
Наиболее тяжелые поражения проявляются у детей, чьи матери были инфицированы цмв первично. На втором месте – те, чьи матери получали иммуносупрессивную терапию. На третьем – случаи реактивации цмв во время беременности, не обнаруженные и не леченные. На последнем – случаи реактивации у беременных, не получающих иммуносупрессивную терапию, у которых реактивации были обнаружены и которые получили лечение в виде внутривенного вливания иммуноглобулинов.
Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с ЦМВ инфекцией. Необходимые исследования на ЦМВ у беременных
В условиях риска обострения ЦМВ необходимо проводить быструю и, главное, достоверную диагностику, чтобы вовремя начать применять необходимые препараты и не дать вирусу распространиться в организме. Метод определения антител не годится, так как антитела образуются с большой задержкой. Метод ПЦР дает ответ практически мгновенно, но не может отличить живой вирус от мертвого. Единственный выход - посев, хоть это и долго.
При этом стоит делать посев крови минимум дважды - в начале и в конце первого триместра, так как инфицирование плода в этот период наиболее опасно.
Срок беременности оказывает значительное влияние на частоту инфекции у матери. В ранние сроки беременности происходит подавление продукции цитомегаловируса, однако эта супрессия по мере прогрессирования беременности снижается, и вероятность выделения цитомегаловируса, как следствие реактивации инфекции, повышается. Поэтому неплохо сделать посев крови и во втором, и в третьем триместре, так как внутриутробное инфицирование возможно на любом сроке.
Активизация ЦМВ в организме беременной еще не означает внутриутробного инфицирования плода. Тщательно подобранная мощная терапия и строгое выполнение рекомендаций врача позволяют значительно снизить риск передачи инфекции ребёнку, который впрямую зависит от активности вируса в организме матери. Сразу скажу, что единственным лекарством от вируса во время беременности является иммуноглобулин.
На фоне цитомегалии масса плода часто превышает гестационный возраст, а также наблюдаются частичные приращения детского места, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровопотеря в родах, достигающая 1% массы тела женщины, клиника скрытого послеродового эндометрита с развитием нарушений менструального цикла в дальнейшем.
Инфицирование ребенка может произойти во время родов при заглатывании им шеечной слизи и влагалищных выделений матери. В грудном молоке тоже находят этот вирус, поэтому больше половины детей, находящихся на грудном вскармливании, заражаются ЦМВ-инфекцией в первый год жизни. Интранатальная или ранняя постнатальная передача цитомегаловируса происходит в 10 раз чаще, чем трансплацентарная.
Женщины, которые активно выделяют вирус во время беременности, могут рожать самостоятельно, так как кесарево сечение не обеспечивает в этом случае никаких преимуществ защите ребенка от заражения.
Перед акушерами часто встает вопрос: сохранять беременность у инфицированной цитомегаловирусом женщины или считать ее противопоказанной? Данный вопрос необходимо решать на основании динамического наблюдения с использованием ультразвукового наблюдения за развитием плода (пороки развития), пренатального исследования анти-цитомегаловирусных IgM антител у плода при заборе амниотической жидкости путем амниоцентеза.
После родов важно подтвердить диагноз врожденной ЦМВ-инфекции в течение двух первых недель, и провести дифференциальную диагностику с первичным инфицированием во время родов при прохождении через родовые пути или же инфицированием через молоко в первые дни грудного вскармливания.
Диагностика ЦМВ-инфекции у плода
Определение IgM в крови плода не является достоверным методом диагностики, поскольку появление этих антител может сильно задержаться. Однако обнаружение IgM в пуповинной крови является однозначным свидетельством инфицирования плода, поскольку эти антитела из-за значительного молекулярного веса не проникают через плацентарный барьер.
В настоящее время выявление культуры вируса в околоплодных водах (посев) и полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяют поставить правильный диагноз в 80-100% случаев. Уровень всех вирусологических параметров (вирэмия, антигэнемия, ДНК-эмия и др.) в крови плодов, имеющих отклонения в развитии, выше, чем у плодов, у которых не найдено отклонений от нормы. Также, уровень специфических иммуноглобулинов IgM у нормально развивающихся плодов намного ниже уровня этих антител у детей с отклонениями в развитии. Эти данные позволяют предположить, что врожденная ЦМВ-инфекция у инфицированных плодов с нормальными биохимическими, гематологическими и ультразвуковыми признаками, а также с низким уровнем генома вируса и антител к нему, имеет более благоприятный исход.
Определение вирусной ДНК в околоплодных водах может стать неплохим прогностическим фактором: ее уровень ниже, если у плода не найдено отклонений в развитии.
Отрицательные результаты анализов не являются достоверным признаком отсутствия инфекции у плода.
Риск передачи вируса от матери к ребенку во время диагностических процедур при наличии активного вируса у матери небольшой.
Лечение цитомегаловируса
ЦМВ инфекция в латентном состоянии в основном не требует лечения.
В определенных случаях возможно назначение противовирусных препаратов. Влияние этих препаратов на организм беременной женщины и плод до конца не изучено. Употребление противовирусных препаратов ограничено также и в педиатрии в связи с высокой токсичностью препаратов.
Лечение иммуномодуляторами длится обычно в течение нескольких недель, назначает их только врач.
Специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин вводят внутривенно (капельница). Он содержит 60% специфических к ЦМВ антител. Допускается внутримышечное введение иммуноглобулина, но это заметно снижает его эффективность. Следует заметить, что применение иммуноглобулина всего лишь снижает вероятность инфицирования плода либо уменьшает негативные последствия этого инфицирования, однако даже такой неполноценный результат дает выигрыш в здоровье детей, поэтому специфический иммуноглобулин обязательно следует применять, особенно учитывая полную безвредность препарата.
Неспецифические иммуноглобулины для внутривенного введения назначают для профилактики ЦМВИ у иммунокомпрометированных лиц. Однако их эффективность намного ниже, чем специфических иммуноглобулинов. Тем не менее, и они способны помочь в борьбе с цитомегаловирусной инфекцией.
Вирус цитомегалии почти не чувствителен к действию интерферона, что является важным фактором, определяющим значительную частоту латентной цитомегаловирусной инфекции. Вместе с тем цитомегаловирус препятствует продукции интерферона в условиях смешанной инфекции, одним из компонентов которой является вирус, обладающий интерфероногенной активностью при моноинфекции. Так, известно, что у больных цитомегалией грипп протекает в более тяжелой форме.
Лейкоцитарный интерферон, введенный в культуру ткани, защищает клетки от внеклеточного цитомегаловируса, но не оказывает защитного действия от внутриклеточного.
Итак, препаратом выбора во время беременности является иммуноглобулин. Уровень поражения плода напрямую зависит от уровня антител в крови матери.
