У всех нас есть знакомые или родственники, страдающие диабетом и вынужденные постоянно принимать инсулин — лекарственный аналог человеческого гормона, который помогает регулировать уровень сахара в крови. Рассказываем, как ученые шли к открытию этого лекарства и за что их удостоили Нобелевской премии.
По данным ВОЗ, сейчас в мире около 382 млн человек с сахарным диабетом. Каждый год от диабета и его последствий умирает около 5 млн человек. Каждые 10–15 лет количество больных увеличивается вдвое. По прогнозам Международной федерации диабета (IDF), при таких темпах в 2035 году страдающих диабетом будет уже почти 600 млн.
Еще в начале ХХ столетия пациенты умирали от сахарного диабета. Сейчас эта болезнь считается хронической: соблюдая все назначения, люди живут практически нормальной жизнью десятки лет. Рынок препаратов для лечения сахарного диабета к 2018 году, по прогнозам экспертов, может составить $58 млрд.
Что такое сахарный диабет
Упоминания о болезни, которую сейчас называют сахарным диабетом, появилось, по мнению историков, более 2000 лет назад. Римские и греческие врачи отмечали сочетание таких признаков, как большая потеря жидкости, жажда и снижение веса. Уже позже врачи отметили сладкий запах мочи, а один из них, попробовав, и сладкий вкус. Естественно, возникла мысль о том, что в организме накапливается сахар или глюкоза, которая обычно потребляется клетками для выработки энергии.
В норме это происходит примерно так: глюкоза поступает в организм с пищей. Но для того, чтобы она попала в клетки, ей необходим помощник — гормон инсулин. Действует эта схема довольно хитро: инсулин садится на определенные рецепторы клетки, после чего в ее мембране открываются каналы, через которые глюкоза проникает внутрь клетки. Если по каким-то причинам инсулина не хватает, глюкоза начинает накапливаться в крови и моче.
Диабет 1-го типа возникает из-за гибели бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Их атакует собственная иммунная система. Это приводит к дефициту инсулина и повышению уровня глюкозы в организме. Заболевание, как правило, поражает людей в детском и юношеском возрасте. Развивается оно быстро и без лечения протекает тяжело.
Диабет 2-го типа в самом начале не связан с инсулиновой недостаточностью. Чаще всего он связан с инсулинорезистентностью: клетки не воспринимают инсулин, гормон не связывается со своими рецепторами в достаточном количестве, вследствие чего в клетку проникает мало глюкозы. И это, в свою очередь, приводит к повышению уровня глюкозы в крови.
По данным ВОЗ, сахарным диабетом 1-го типа страдает примерно 5% всех больных диабетом. Почему же усилия общества и фармкомпаний по большей части были направлены на инсулин? Во-первых, без инсулина эти больные просто не могут жить. Во-вторых, это болезнь в основном детская, так что это становится вопросом социальным. В-третьих, даже при диабете 2-го типа, когда инсулин вроде бы продуцируется в организме на должном уровне, в течение болезни он истощается, и тогда больных переводят с других сахароснижающих препаратов на инсулин.
Как был открыт инсулин
В 1869 году немецкий патологоанатом Пауль Лангерганс, исследуя поджелудочную железу под микроскопом, обнаружил маленькие скопления клеток, которые позже были названы в его честь островками Лангерганса. Их роль тогда осталась невыясненной. В 1889 году немецкие физиологи Йозеф фон Меринг и Оскар Минковски обнаружили, что при удалении поджелудочной железы у собак в их крови резко повышается концентрация сахара. Так возникло предположение, что сахарный диабет вызывают нарушения работы поджелудочной железы.
В 1900–1901 годах важные исследования провел российский врач Леонид Соболев. При перевязке протоков поджелудочной железы у собак он отметил, что атрофируется та часть, которая отвечает за пищеварение, но не островки Лангерганса. Он предположил, что островки отвечают за внутреннюю секрецию, и даже высказал мысль, что перевязку протоков поджелудочной, например, у новорожденных телят, можно использовать для получения вещества, годного как противодиабетический препарат. К сожалению, Соболев умер в молодом возрасте и работы свои не продолжил.
В 1916 году английский физиолог Эдвард Шарпи-Шефер предположил, что веществом, которое производится островками Лангерганса, является гормон, который он назвал инсулином (от лат. insula — остров). И тогда все усилия были направлены на то, чтобы выделить этот гормон из поджелудочной и попытаться лечить им диабет.
Сначала на собаках
Решающую роль в этом сыграл будущий нобелевский лауреат — канадский врач Фредерик Бантинг. В 1920 году он устроился на должность ассистента профессора Медицинской школы Университета Западного Онтарио. Библиографы Бантинга полагают, что он обратился к теме сахарного диабета после того, как от этой болезни умер друг его детства.
Среди прочей научной литературы Бантинг прочитал статью о попытках получения гормона из поджелудочной железы. Однако гормон в процессе выделения быстро разрушался пищеварительным ферментом трипсином. И Бантинг пришел к тому же выводу, что двадцатью годами ранее и Леонид Соболев: нужно разделить эндокринную часть поджелудочной и экзокринную. Он записал в своем дневнике: "Перевязать протоки поджелудочной у собак. Подождать шесть-восемь недель. Удалить и экстрагировать". Таким образом он надеялся получить экстракт клеток островков Лангерганса, не разрушенный трипсином.
По совету своего научного руководителя Бантинг обсудил тему с профессором Торонтского университета Джоном Маклеодом. Маклеод сначала скептически отнесся к его идее, однако конце концов выделил Бантингу лабораторию, нескольких собак и помощника — студента Чарльза Беста на время, пока он сам уедет в отпуск.
Пока Маклеод отдыхал, Бантинг и Бест провели ряд экспериментов: у одной собаки перевязали протоки поджелудочной, получили экстракт из островковых клеток и ввели его собаке с гипергликемией. Животное поправилось. Вернувшийся из отпуска Маклеод тоже ухватился за эту тему, но в компании с биохимиком Джеймсом Коллипом.
Бантинг и Бест стали получать экстракт из поджелудочной нерожденных телят. Джеймс Коллип разработал технологию очистки экстракта. Многочисленные успешные эксперименты на собаках позволили ученым задуматься об испытаниях на людях.
Инсулин для людей
Первым пациентом исследователей стал 14-летний Леонард Томпсон, страдавший так называемым ювенильным диабетом (диабетом 1-го типа). Врачи описывали его как совершенно истощенного, умирающего мальчика, от которого остались кожа да кости. В январе 1922 года ему сделали первую инъекцию экстракта, содержащего инсулин. Первая инъекция вызвала у мальчика жуткую аллергию. Почти две недели Джеймс Коллип очищал экстракт, и 23 января Леонарду сделали вторую инъекцию. После нее Томпсон быстро пошел на поправку.
Известие о спасенном мальчике вызвало международную сенсацию и поток пациентов в Торонто. Университетские ученые и врачи делали сотни инъекций. Рассказывают историю, как в Торонто привезли поездом десятилетнюю девочку, которая по пути впала в кетоацидотическую кому. Приехавший прямо на вокзал Бантинг сделал ей спасительную инъекцию. После этого девочка прожила 61 год, все время принимая инсулин.
В 1923 году Бантинг и Маклеод получили Нобелевскую премию. Бантинг не стал патентовать свое открытие, а отдал права на него Университету Торонто, который тут же стал продавать лицензии на технологию фармкомпаниям. Первой лицензию получила американская компания Eli Lilly, следом на рынок вышли в 1923 году датская Novo Nordisk и немецкая Hoechst.
Компании выпускали говяжий и свиной инсулин, которые очень похожи на человеческий. Тем не менее они все же не были совершенными для лечения людей. В 1926 году ученому из американского университета Джона Хопкинса Джону Абелю, занимавшемуся гормонами, первому удалось получить инсулин в кристаллическом виде.
Новым этапом в истории инсулина стало открытие в 1955 году английским биохимиком Фредериком Сенгером природы и структуры белка инсулина. Это стало фундаментальной основой для возможного получения синтетического гормона. В 1958 году Сенгер за эту работу был удостоен Нобелевской премии. В 1964 году Нобелевскую премию за определение пространственных структур биологически активных веществ, в том числе и инсулина, получила английский биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкинс.
Но прошло еще долгих 26 лет, прежде чем исследователи Гарвардского университета Вальтер Жильбер и Петер Ломедико создали технологию синтеза инсулина. Чуть позже инсулин был создан методом генной инженерии.
Не только инъекции
Сегодня ученые работают над созданием разных форм препарата. Несмотря на то что были сделаны всевозможные усовершенствования для удобства пациентов, которые сами могут вводить себе инсулин с помощью одноразовых шприц-ручек, ясно, что инъекции — не самый удобный способ введения препарата. Компания MannKind Corp разработала ингалятор, который зарегистрирован в 2014 году, а права переданы Sanofi. Пытались создать и пластыри с инсулином, но пока о готовности таких продуктов ничего не сообщается.
Еще одна попытка — таблетка. Естественно, о ней задумывались в первую очередь, поскольку она наиболее удобна для приема. Компании долго даже не брались за такие проекты. Как помним из истории создания инсулина, он быстро расщепляется пищевыми ферментами. Понятно, что, попав в желудочно-кишечный тракт в виде таблетки, он тоже будет подвергаться воздействию ферментов, и рассчитать его дозу и поддержание уровня будет чрезвычайно трудно. Однако компания Novo Nordisk недавно объявила о том, что работает над таким проектом и верит в его успех.
Кто производит инсулин
Исторически весь мировой рынок инсулина был поделен между тремя компаниями. Самая большая доля принадлежит Novo Nordisk, поменьше — Eli Lilly и Sanofi. (Над препаратами для сахарного диабета 2-го типа работает куда больше мировых фармкомпаний.)
В России уже давно велись разработки собственного инсулина как одного из стратегических препаратов. Однако российский инсулин плохо продвигался, в том числе из-за консервативности врачей, которые слишком уж привыкли к иностранным лекарствам и убеждали всех, что у нас — "не то". Сейчас одна из прогрессивных российских компаний "Герофарм" — купила компанию "Национальные биотехнологии" и готовится серьезно заняться производством инсулина.
Не дремлют и гранды. Sanofi купила завод в Орловской области, и теперь "Санофи-Авентис-Восток" производит инсулин "Лантус" по полному циклу, исключая субстанцию. Novo Nordisk готов к вводу своего завода в Калужской области, а Eli Lilly подписала договор с известной российской компанией "Р-Фарм" на выпуск всей линейки ее инсулинов. Так что скоро и они станут локальными российскими производителями.
